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巴瑞克替尼 |
| CAS No.: |
1187594-09-7 |
| 分子式： |
C16H17N7O2S |
| 分子量： |
371.42 |
| 備注： |
中文名稱(chēng)巴瑞克替尼中文同義詞1-(乙基磺?；?-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮雜環(huán);巴昔替尼;巴昔替尼雜質(zhì);巴里替尼;巴瑞替尼(BARICITINIB);巴里西替尼;[巴瑞沙替尼];BARICITINIB巴瑞克替尼英文名稱(chēng)Baricitinib英文同義詞1-(Ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyriMidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-azetidineacetonitrile;Baricitinib;INCB028050;LY3009104;BARICITINIB;INCB28050;LY3009104;Baricitinib(LY3009104);2-(3-(4-(3H-Pyrrolo[2,3-d]pyriMidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yl)acetonitrile;Baricitinib/INCB028050/LY3009104CAS號(hào)1187594-09-7分子式C16H17N7O2S分子量371.42EINECS號(hào)691-421-4相關(guān)類(lèi)別信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶抑制劑;小分子抑制劑;醫(yī)藥原料;醫(yī)用原料;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;原料藥;醫(yī)藥原料藥;抗類(lèi)風(fēng)濕性藥;醫(yī)藥原料;化工原料藥;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;化工原料;精細(xì)化工品;Inhibitor;JAK/STAT;Inhibitors;API;JAK;STAT;雜質(zhì)對(duì)照品;原料藥及中間體;標(biāo)準(zhǔn)品;化學(xué)試劑Mol文件1187594-09-7.mol結(jié)構(gòu)式巴瑞克替尼性質(zhì)熔點(diǎn)212-215°C密度1.56儲(chǔ)存條件-20°C溶解度可溶于DMSO（高達(dá)30mg/ml）或DMF（高達(dá)50mg/ml）。酸度系數(shù)(pKa)11.66±0.50(Predicted)形態(tài)固體顏色白色或灰白色穩(wěn)定性自購(gòu)買(mǎi)之日起2年內(nèi)保持穩(wěn)定。其DMSO或DMF溶液可在-20°C下保存長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月。InChIInChI=1S/C16H17N7O2S/c1-2-26(24,25)22-9-16(10-22,4-5-17)23-8-12(7-21-23)14-13-3-6-18-15(13)20-11-19-14/h3,6-8,11H,2,4,9-10H2,1H3,(H,18,19,20)InChIKeyXUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-NSMILESN1(S(CC)(=O)=O)CC(N2C=C(C3N=CN=C4NC=CC4=3)C=N2)(CC#N)C1巴瑞克替尼用途與合成方法概述巴瑞克替尼（Baricitinib）是一種口服的JAK激酶1和2的抑制劑，常用于成年人治療中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。對(duì)于之前沒(méi)有用過(guò)生物DMARDS藥物的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，巴瑞克替尼可以降低疾病的活動(dòng)度。圖1為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎理化性質(zhì)類(lèi)白色或白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味，在水中略溶，在熱水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氫氧化鈉試液中易溶。圖2為巴瑞克替尼作用機(jī)制Baricitinib（olumiant）是一種選擇性JAK2和JAK1抑制劑，對(duì)JanusKinase，jak3orTYK2效力少。該激酶及其相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）是控制細(xì)胞因子與I型和II型細(xì)胞因子受體信號(hào)傳導(dǎo)的幅度和持續(xù)時(shí)間的主要細(xì)胞內(nèi)途徑。這些受體缺乏能夠介導(dǎo)的內(nèi)在酶活性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；Janus激酶信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子是通過(guò)JAK酶磷酸化，導(dǎo)致STAT活化。幾種炎癥因子參與RA的發(fā)病機(jī)制，包括IL-6、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、（GM-CSF）因子。干擾素信號(hào)通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路。因此，JAK1和JAK2抑制劑可靶向作用多個(gè)RA相關(guān)的細(xì)胞因子通路，從而可以減少炎癥細(xì)胞關(guān)鍵免疫細(xì)胞的活化和增殖。Baricitinib對(duì)JAK3沒(méi)有作用。JAK3可能是與普通γ鏈?zhǔn)荏w有關(guān)。常見(jiàn)的γ鏈的細(xì)胞因子包括IL-15和IL-21，主要作用調(diào)淋巴細(xì)胞活化、功能和增殖。適應(yīng)癥1.用于成年人治療中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），患者對(duì)于一個(gè)或多個(gè)抗風(fēng)濕藥物不耐受可采用本品治療，本品可單藥治療或與甲氨蝶呤聯(lián)合治療。baricitinib治療銀屑病、糖尿病腎病、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡Chemicalbook等疾病的療效，目前均處于II期臨床階段。2.用于科學(xué)研究和化學(xué)試劑領(lǐng)域用法用量巴瑞克替尼片：口服，每日1次，日劑量為4mg，對(duì)于年齡大于75周歲且具有慢性復(fù)發(fā)性感染史的患者，推薦日劑量2mg，每日1次，對(duì)于采用日劑量4mg治療的患者，如病情已取得持續(xù)控制，可將日劑量改為2mg。不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎,未發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染、結(jié)核感染和胃腸道穿孔。生物活性Baricitinib(LY3009104,INCB028050)是一種選擇性的JAK1和JAK2抑制劑，IC50分別為5.9nM和5.7nM，比作用于JAK3和Tyk2選擇性高70和10倍左右，對(duì)c-Met和Chk2沒(méi)有抑制作用。Phase3。體外研究在外周血單核細(xì)胞中Baricitinib抑制IL-6刺激的典型底物STAT3(pSTAT3)的磷酸化以及隨后趨化因子MCP-1的產(chǎn)生，IC50值分別為44nM和40nM。在獨(dú)立的幼稚型T細(xì)胞中Baricitinib也可以抑制IL-23刺激的STAT3的磷酸化，IC50為20nM。體內(nèi)研究Baricitinib在全血中抑制IL-6刺激的STAT3磷酸化，IC50為128nM。Baricitinib(10mg/kg口服)預(yù)期能夠在大鼠中抑制JAK1/2信號(hào)(抑制率≥50%)達(dá)8小時(shí)。Baricitinib(10mg/mL,口服)可以抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的疾病得分并且具有劑量依賴(lài)特性。與對(duì)照組相比，1mg/kgBaricitinib處理兩周可以對(duì)雌鹿爪子體積增長(zhǎng)抑制50%，3mg/kg或10mg/kg劑量可以抑制95%以上。與對(duì)照組相比，1mg/kgBaricitinib處理可以對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型免疫浸潤(rùn)，水腫，和關(guān)節(jié)周?chē)M織外觀(guān)的綜合得分抑制27%，3mg/kg可以抑制64%，10mg/kg可以抑制82%。1,3和10mg/kgBaricitinib分別使佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型骨吸收減少15%,61%和67%。Baricitinib(10mg/kg,每天一次連續(xù)2周，口服)可以使佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型踝關(guān)節(jié)和跗骨的正常結(jié)構(gòu)和外觀(guān)得到影像學(xué)上的改善。Baricitinib可以降低達(dá)拉亞動(dòng)物外周血中STAT3的磷酸化水平，并且具有劑量和時(shí)間依賴(lài)的特性。Baricitinib(10mg/mL,口服)可以使小鼠膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CIA）模型的關(guān)節(jié)損傷綜合得分提高47%。在膠原抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CAIA)小鼠模型中Baricitinib(10mg/kg)可以減少血管翳(74%)和骨損傷(78%)，改善軟骨損傷(43%)和炎癥信號(hào)(33%),使疾病綜合得分提高53%。在CIA和CAIA模型中，Baricitinib(10mg/kg)可以對(duì)遲發(fā)型超敏反應(yīng)抑制48%。Baricitinib對(duì)于活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人是有效的，而疾病修飾藥物和生物制劑大多很難有效。Baricitinib優(yōu)先抑制JAK1和JAK2,選擇性高于Tyk210倍，高于JAK3100倍。觀(guān)察到的GLPG-0634對(duì)于ACR20的效果至少和tofacitinib一樣而且優(yōu)于Baricitinib,因?yàn)锽aricitinib僅在一項(xiàng)二期臨床實(shí)驗(yàn)中可以適度地影響ACR20值。Baricitinib具有劑量限制的副作用，會(huì)誘發(fā)貧血病，這是由于對(duì)JAK2的影響造成的，但是無(wú)論如何它的藥效非常明確。主要參考資料[1]http://www.qgyyzs.net/business/zr24393.htm.[2]http://china.guidechem.com/trade/pdetail9559647.html.[3]黃世杰.巴瑞克替尼顯著改善中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志,2016,43(04):785-786.[4]https://mp.weixin.qq.com/s?src=3×tamp=1513754264&ver=1&signature=i1sLq-BVKspZmlKilnWKYV66vP5IUXc336WNb0xIg3fKltMc6ie1y4uaq*9Fj1w2KkrtiMvPgAdSzJxOV13Z3ffA7GsWssD6qfGabEzB4Wwe-x0Zip-W62vTFyXlmYVLnOBkB0s3Jj9pNUEUKZ5ran9Ukf2GcH7Nk*fi4EA4IPg=. |
| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)光谷大道03號(hào) |
郵 編： |
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