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苯甲酸阿格列汀 |
| CAS No.: |
850649-62-6 |
| 分子式： |
C18H21N5O2.C7H6O2 |
| 分子量： |
461.52 |
| 備注： |
中文名稱苯甲酸阿格列汀中文同義詞阿格列汀API;苯磺酸阿格列汀;苯甲酸阿格列原料藥;2-({6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶基-1(2H)-基}甲基)苯甲腈苯甲酸鹽;苯甲酸鹽阿格列汀;甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-丁酸;阿格列汀-13C-D3;2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸鹽英文名稱Alogliptinbenzoate英文同義詞(R)-2-((6-(3-aMinopiperidin-1-yl)-3-Methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyriMidin-1(2H)-yl)Methyl)benzonitrilebenzoate;Alogliptinbenzoate2-[[6-[(3R)-3-Amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]benzonitrilebenzoate;Alogliptin(Alogliptinbenzoate;2-[6-[3(R)-AMinopiperidin-1-yl]-3-Methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyriMidin-1-ylMethyl]benzonitrilebenzoateMonobenzoate;AlogliptinAPI;ALOGLIPTIN(SYK-322)BENZOATE;(R)-2-((6-(3-Aminopiperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)benz;2-[[6-[(3R)-3-aMino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-Methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyriMidinyl]Methyl]-BenzonitrileMonobenzoateCAS號850649-62-6分子式C25H27N5O4分子量461.52EINECS號691-730-4相關(guān)類別原料藥;植提降糖藥;降血糖類;苯甲酸阿格列汀;小分子抑制劑;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;治療糖尿病;研發(fā)中原料藥;醫(yī)藥原料藥;有機(jī)原料;醫(yī)藥中間體;苯甲酸阿格列汀原料藥;醫(yī)用原料;Finalmaterial;Inhibitors;antidiabetic;pharmaceuticalintermediate;對照品-雜質(zhì)對照品;中間體;糖尿病;原料中間體-原料藥;醫(yī)藥原料;藥物雜質(zhì)及中間體;雜質(zhì)對照品;化工原料藥;有機(jī)中間體;有機(jī)化學(xué);API;日用原料;原料藥及中間體Mol文件850649-62-6.mol結(jié)構(gòu)式苯甲酸阿格列汀性質(zhì)熔點(diǎn)180-182°C儲存條件Refrigerator,underinertatmosphere溶解度可溶于氯仿（稍微加熱）、DMSO（稍微加熱）、甲醇（稍微加熱）形態(tài)固體顏色白色至類白色苯甲酸阿格列汀用途與合成方法2型糖尿病治療藥物苯甲酸阿格列汀(alogliptin)又名阿格列汀，是由日本Takeda公司研發(fā)的一種絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑。本品能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖作用。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比阿格列汀單藥治療可明顯改善2型糖尿病患者的血糖控制，未增加低血糖的發(fā)病率，耐受性良好。阿格列汀及其藥物組合物是繼西他列汀、維格列汀問市后口服有效的特異性DPP-Ⅳ抑制劑，為2型糖尿病患者提供了新的重要的治療選擇，有廣泛的應(yīng)用前景。苯甲酸阿格列汀于2014年初正式在我國上市，是我國獲批的首批具有被證實(shí)的心血管安全性數(shù)據(jù)的2型糖尿病治療藥物，這為2型糖尿病的治療提供了更多、更好的選擇。以上信息由chemicalbook的錦偉編輯整理。藥理作用腸促胰島素為餐后由胃腸道產(chǎn)生的肽類激素，能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，它包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）,分別由回腸和結(jié)腸中L細(xì)胞和十二指腸中K細(xì)胞分泌。GLP-1和GIP作為活性激素，可在攝取食物后數(shù)分鐘內(nèi)釋放進(jìn)入血液循環(huán)，但又會迅速被絲氨酸蛋白酶DPChemicalbookP-4講解而失活。2型糖尿病患者體內(nèi)餐后腸促胰島素水平顯著降低，因此阻止腸促胰島素失活以增加其作用時間將有效降低血糖。苯甲酸阿格列汀作為一種DPP-4抑制藥，通過選擇性抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加體內(nèi)GLP-1水平，從而降低血糖。當(dāng)血糖降至正常水平時，又不會繼續(xù)發(fā)揮降糖作用，于是可以有效地減少低血糖風(fēng)險。此外，DPP-4抑制劑還能延緩胃排空，增加飽腹感，抑制食欲，幫助患者減輕體質(zhì)量。因此，這類藥物在有效降低血糖的同時，還可以減少低血糖和體質(zhì)量增加的風(fēng)險，克服了患者治療達(dá)標(biāo)的障礙，給糖尿病治療帶來新的希望。合成方法（1）以3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始原料，在堿性條件下與2-溴甲基芐腈發(fā)生烷基化反應(yīng),繼而與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應(yīng)得到(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基]芐腈(A01)，再與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀。此法總吸收率56.1%,原料易得,反應(yīng)條件溫和，具有純度好、試劑種類少等優(yōu)點(diǎn),更適合工業(yè)化生產(chǎn)。圖1為以3-甲基-6-氯尿嘧啶為原料合成苯甲酸阿格列汀路線圖。（2）以6-氯尿嘧啶為起始原料,在氫化鈉和溴化鋰的作用下與2-溴甲基芐腈發(fā)生烷基化反應(yīng),繼而在氫化鈉的作用下與碘甲烷反應(yīng)后在堿性條件下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應(yīng)得（A01）,（A01）與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀。此法總吸收率可達(dá)27.2%,但需大量使用氫化鈉和溴化鋰,反應(yīng)對無水無氧的要求較高；另一方面碘甲烷毒性較大,不利于環(huán)境保護(hù),不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。檢測方法--高效液相色譜（HPLC）法色譜柱：KromasilC18（250mm×4.6mm，5μm）；流動相：0.05mol/L的KH2PO4溶液（磷酸調(diào)pH3.0）-乙腈（65:35），流速：1.0ml/min；檢測波長：224nm；柱溫：室溫；進(jìn)樣量：20μl。結(jié)果，苯甲酸阿格列汀的理論板數(shù)為14.654，保留時間為8.433min，峰形對稱。圖2為高效液相色譜圖。藥代動力學(xué)吸收與分布：健康志愿者單劑量口服苯甲酸阿格列汀25mg后吸收迅速，tmax為1.0~2.0h，Cmax為110~193ng?ml-1，AUC0~24為1051~1605ng.h.ml-1。食物對苯甲酸阿格列汀口服吸收無影響。2型糖尿病患者每日口服阿格列汀25mg治療12周，平均血漿谷濃度為25ng.ml-1。苯甲酸阿格列汀的血漿蛋白結(jié)合率為28%~38%。代謝與清除：苯甲酸阿格列汀通過CYP2D6代謝生成活性代謝產(chǎn)物M-1，通過乙?；磻?yīng)生成無活性代謝物M-2。血漿和尿液中M-1和M-2占苯甲酸阿格列汀總濃度的<2%和<6%。由于苯甲酸阿格列汀主要由腎消除，腎損傷患者體內(nèi)苯甲酸阿格列汀濃度增加。與健康志愿者相比，輕至重度腎損傷患者體內(nèi)阿格列汀濃度約增加1.7~3.8倍。輕度腎損傷患者不需要調(diào)整阿格列汀劑量，但中至重度腎損傷患者需要調(diào)整劑量。阿格列汀主要以原型藥物形式（60%~71%）由尿排泄。阿格列汀單劑量和多劑量口服給藥的平均腎清除率為8.6~13.6L?h-1，平均消除半衰期為12.5~21.1h。對健康志愿者，阿格列汀與二甲雙胍、比格列酮、格列苯脲、西米替丁、炔諾酮、乙炔雌二醇、環(huán)孢素、華法林或地高辛等藥物合用時，其藥動學(xué)參數(shù)無變化。安全性阿格列汀單藥治療或與其他降糖藥聯(lián)合治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，通常耐受性良好。該藥物引起低血糖風(fēng)險較低，阿格列汀治療組和安慰劑組分別為≤8.3%和≤10.5%，且年輕和老年患者間無明顯差異。阿格列汀治療的長期安全性尚有待臨床實(shí)踐和臨床研究考察。不良反應(yīng)苯甲酸阿格列汀最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎、頭痛和上呼吸道感染。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度，且與劑量無相關(guān)性。苯甲酸阿格列汀復(fù)合藥物阿格列汀與鹽酸二甲雙胍固定劑量復(fù)合片劑和阿格列汀與吡格列酮復(fù)合片劑，商品名分別是Kazano和Oseni。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，二甲雙胍與阿格列汀聯(lián)合治療可顯著改善患者的血糖控制。Kazano最常見不良反應(yīng)為上呼吸道感染、鼻塞、鼻流涕、咽喉痛、腹瀉、頭痛、血壓升高、后背痛和泌尿道感染。另兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與吡格列酮加安慰劑治療相比，吡格列酮與阿格列汀聯(lián)合治療可顯著改善血糖控制。Oseni最常見不良反應(yīng)為鼻塞、鼻流涕、咽喉痛、后背痛和上呼吸道感染。 |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號 |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機(jī)： |
15102708508 |
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Q Q： |
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